维生素D类药物机理及其副作用_0

维生素D类药物机理及其副作用

维生素D属于脂溶性维生素，常见的有两种：源于维生素D2的骨化醇(Calcifer01)和源于维生素D3的胆骨化醇(Cholecalciferol)。维生素D2。的前身是存于酵母等低植物中的麦角固醇，经紫外线照射后变成维生素D2；维生素D3的前身是存在于人和大多数动物组织中，人皮肤中含有其前身物7一脱氧胆固醇，经紫外线照射后变成维生素D3。维生素D3在肝脏细胞线粒体中的25-羟化酶作用下，羟化变成25-羟维生素D3 [25-(OH) D3]，再经肾脏羟化成l，25-(OH) 2 D3及24，25-(OH) 2 D3。1，25-(OH) 2 D3是Vit D3的生物活性型，对维持体内钙、磷代谢平衡及骨的矿化起重要作用，被临床用于治疗肾病性骨营养不良、甲状旁腺功能减退、抗VitD佝偻病等。在临床治疗上述病变时发现该维生素D类似物治疗银屑病有效，但因对高血钙的副作用有顾虑而未能应用，此后开始对其类似物进行探索，使其在治疗银屑病方面更有前途。临床上常用于治疗银屑病的维生素D3类似物有3种：骨化三醇(Calcitri01)、他骨化醇(Tacalcit01)、钙泊三醇(Calcit)otri01)。

骨化三醇是维生素I)3的生物活性形式，是此类药物中较早用于治疗银屑病的药物。骨化三醇在生理浓度下即能抑制角质形成细胞增生，骨化三醇与维生素D3受体结合后司以控制角质形成细胞的增殖并诱导其分化，它是通过与细胞内受体蛋白结合而发挥作用，这种受体蛋白属于雌激素、糖皮质激素、甲状腺素、维A酸类蛋白受体基因家族成贝，存在于许多类型细胞膜上，包括血液循环中活化的B、T淋巴细胞；正常皮肤中除角质层外，所有表皮形成细胞、皮肤附属器细胞、皮肤中50％～60％的朗格汉斯细胞、单核细胞、淋巴细胞均表达该受体。骨化三醇以浓度依赖方式那制Thl的IFN-γ分泌，并抑制Th克隆分泌的IL-4和IFN-γ，其抑制IL-4的浓度是IFN-γ浓度的10倍，对Th2细胞克隆的IL-4分泌无作用，可直接抑制B细胞分泌免疫球蛋白，减少单核细胞粘附分子白细胞功能相关抗原(LFA～3)、细胞间粘附分子(ICAM-1)的表达。临床表明外用骨化三醇治疗银屑病有效，但因易被吸收而引起骨钙增高，所以限制了它的应用。

钙泊三醇是骨化三醇[1，25(OH)2D3]的类似物，是一种全新的维生素D3类似物，它与维生素D3受体的亲和力与骨化三醇相同，但对血钙影响极低，仅为骨化三醇的0.5％～1.0％。因为保留了维生素D3调节细胞分化和抑制细胞增殖的作用，同时因其对钙代谢的影响低于维生素D3100倍，而成为一种效理想的治疗银屑病药。银屑病患者的皮损与正常皮肤相比，基底层及基底层上方表皮细胞维生素D3受体表达显著增强，同时细胞周期中G1期变异最大，G1期变短是造成银屑病患者表皮细胞增殖速度过快的决定性因素，而细胞周期素(CyclinDl)、周期蛋白依赖性激酶(CDK4+)、周期蛋白依赖性激酶抑制物(P16)是G1期的主要调控因子，正常人皮肤中CyclinDl、CDK4的mRNA不表达或仅在基底层弱表达，而P16的mRNA于表皮全层强表达；而银屑病皮损中，其CyclinDl、CDK4的mRNA于表皮全层强表达，P16的mRNA仅在棘层上部弱表达。钙泊三醇可以降低其过高表达的维生素D3受体水平、使其CyclinDl、CDK4在mRNA和蛋白质水平上的表达均被下调，而P16被上调。这是由于活化的VitD3及衍生物与角质形成细胞内的受体结合形成复合物，通过与特异的DNA结合部位，即靶基因启动区域内的VitD反应元件结合，调节靶基因的转录而实现。钙泊三醇可抑制体外IL-1诱导的小鼠胸腺细胞的增生，减少银屑病患者表皮中IL-6含量，抑制单核细胞、T细胞产生IL-2、IL-6、IFN-αIFN-γ等淋巴因子，选择性地抑制IL-1诱导的T细胞增殖，抑制角质形成细胞上的IFN-γ诱导HLA_DR的表达及粘附分子的表达等。因在单核细胞、激活的T及B淋巴细胞也有高亲和力的VitD3受体，外用钙泊三醇后能调节单核、巨噬细胞的功能，抑制花生四烯酸从中性粒细胞中释放，抑制炎症细胞的游走，使表皮、真阴茎延长症浸润减轻。在角质形成细胞增殖试验中，分别加入骨化三醇、钙泊三醇1×10-8M，孵育2周，与正常对照组相比，观察放射标记的胸苷掺入的DNA，以测抑制细胞增殖情况，结果骨化三醇使DNA减少71％、钙泊三醇减少64 %，细胞数也相应减少。观察包壳蛋白阳性率，以测诱导表皮细胞分化情况，结果骨化三醇为328％、钙泊三醇为388 %。活检发现：银屑病患者用药l周后，多形核白细胞明显减少；2周后表皮增生细胞明显减少；4周后角蛋白16+细胞、T淋巴细胞减少；但CDl4+细胞、朗格汉斯细胞受影响。动物实验表明：钙泊三醇在肝脏经历快速代谢，鼠、小猪的口服半衰期为12～60min。钙泊三醇于1987年由丹麦利昂制药公司合成，1991年开始在欧洲一些国家上市用于治疗寻常型银屑病，主要用于治疗轻度到中度的斑块型银屑病，其疗效类似中效或强效的皮质类固醇软膏。他骨化醇对维生素D3受体亲和力及体外疗效与骨化三醇相似，而诱发高血钙、皮肤刺激等的副作用小。1×10-7 M的他骨化醇可使90％的细胞生长被抑制，59％的细胞DNA合成受抑制，分化细胞从6．4％上升到24．1％。

此类药物的副作用主要是局部皮肤刺激，表现为烧灼、瘙痒、红斑、脱屑、干燥。肾功能不全者，或超大量大面积使用，或患者已存有钙代谢轻度紊乱，可出现高血钙、高尿钙症，表现为头痛嗜睡、肌无力、恶心呕吐等。皮损改善后即停止用药，虽然没有如停用糖皮质激素样的反跳现象，但银屑病仍然可以逐渐复发，所以一般需要继续间歇性地使用以维持疗效。

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